【摘要】 目的 探讨加味益胃汤联合西药治疗红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感染阴虚火旺证的临床疗效 。方法 选择 2020 年 1 月—2021 年 10 月收治的红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感染阴虚火旺证患者 120 例 ，采用随机数字表法分成观察 组与对照组 ，各 60 例 。对照组给予西吡氯铵含漱液治疗 ，观察组在此基础上联合加味益胃汤内服治疗 ，2 组均以 2 周为 1 个 疗程 ，连续治疗 2 个疗程 。治疗后评价 2 组疗效 ，并汇总不良反应情况 。治疗前后进行黏膜红斑 、黏膜萎缩 、 口腔疼痛评 分 ，采用流式细胞仪检测外周血 T 淋巴细胞亚群 ，使用酶联免疫法测定唾液中肿瘤坏死因子 ( TNF ) - α 、 白细胞介素 ( IL ) -8 、IL-22 水平 。结果 观察组总有效率高于对照组 ( P<0. 05 )。 治疗后 2 组黏膜红斑 、黏膜萎缩及口腔疼痛评分均较 治疗前降低 ( P<0. 05 )， 且观察组下降更明显 ( P<0. 05 )。 观察组治疗后外周血 CD3+T 淋巴细胞 、CD4+T 淋巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 均较治疗前升高 ( P<0. 05 )， 对照组治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群各项指标均变化不明显 ( P>0. 05 )。 治疗后 2 组唾液中 TNF-α 、IL-8 、IL-22 水平均较治疗前降低 ( P<0. 05 )， 且观察组低于对照组 ( P<0. 05 )。 2 组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义 ( P>0. 05 )。 结论 与单用西药治疗相比 ，加味益胃汤联合西药治疗红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感 染阴虚火旺证效果更佳 ，能更有效地改善机体细胞免疫功能 ，缓解局部炎症反应 ，且安全性高。
白色念珠菌是寄生于人体的正常菌群 ，通常 以芽生孢子型存在于人体皮肤 、 口腔 、消化道及 阴道黏膜等组织上 ， 当机体抵抗力下降或正常菌 群失调时 ，可使白色念珠菌转变为致病菌 [ 1-2 ] 。 口 腔白色念珠菌感染是一种常见的口腔真菌感染 ， 以红斑 (萎缩) 型多见 ，其系由白色念珠菌异常 增殖后引发的口腔感染 ， 以口腔黏膜灼痛 、发黏、 口干 、味觉减退 、黏膜萎缩等为主要临床表现 ， 多见于老年人以及婴幼儿等免疫力低下人群 。 当 发生口腔白色念珠菌感染后应积极给予有效的干 预措施 ， 以避免感染恶化或发生癌变 [ 3 ] 。针对该 病 ， 临床常采用的治疗方法是局部使用含漱液治 疗或口服抗生素治疗 ，但整体疗效有限 ， 而长期 使用抗生素容易引起耐药 。故寻找安全有效的治 疗方案对于口腔白色念珠菌感染具有重要价值 。 近年来 ， 随着中医药的广泛使用 ， 中药在感染控制中的优势逐渐凸显 ，其不仅不易引起耐药 ，还 能 从 整 体 上 对 机 体 起 到 调 节 作 用 [ 4 ] 。根 据 红 斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感染的临床表现可将其 归于中医学“口糜”等范畴 ，其发病多是肺胃阴 亏 ，虚火上灼 ，上蒸于口所致 ，故阴虚火旺证在 该类患者中十分多见 ，治宜滋阴养胃 、益气养阴、 清热降火 。基于此 ，本研究在清 · 吴鞠通 《温病 条辨》 治疗脾胃阴虚证名方益胃汤基础上进行了 加味 ，观察中西医结合治疗红斑 (萎缩) 型口腔 白色念珠菌感染阴虚火旺证的效果。
选择 2020 年 1 月—2021 年 10 月中国中医科学 院西苑医院收治的红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠 菌感染阴虚火旺证患者 120 例 ，采用随机数字表法 分 成 观 察 组 与 对 照 组 ， 各 60 例 。 观 察 组 中 男22 例 ， 女 38 例 ； 年 龄 26~79 岁 ， 平 均 ( 57. 22±8. 24 ) 岁 ； 病程 3~24 d ， 平均 ( 15. 82±3. 05 ) d。 对照组中男 25 例 ，女 35 例； 年龄 28~80 岁 ，平均 ( 58. 53±7. 96 ) 岁 ； 病 程 2~22 d ， 平 均 ( 15. 37±2. 82 ) d 。 2 组 一 般 资 料 差 异 无 统 计 学 意 义 ( P>0. 05 )， 具有可比性 。本研究经中国中医科学 院 西 苑 医 院 医 学 伦 理 委 员 会 批 准 ( 2022XLA09 8-3 )。
1. 2. 1 西医诊断： 红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠 菌感染诊断参照 《口腔黏膜病学》[ 5 ] 制定： 临床表 现为口干发黏 ， 口腔黏膜灼痛或麻木 ， 味觉减退； 双颊 、义齿腭侧面之腭 、龈部 、 口角区黏膜出现 边界不清 、弥散性红色斑块或水肿 ，舌乳头萎缩； 病损区取样真菌显色培养基培养 ，结果显示白色 念珠菌菌落>200 个。
1. 2. 2 中医辨证： 阴虚火旺证诊断参照 《中医诊 疗常规》[ 6 ] 拟定： 主症： 口干发黏 ， 口腔灼痛麻 木 ， 味觉减退 ， 黏膜红斑水肿 ，舌乳头萎缩 ，腰 膝酸软 ，手足心热 ；次症 ：头晕目眩 ，面红唇赤， 形体消瘦 ；舌脉象 ：舌红 ，无苔或少苔 ，脉细数。 符合主症+2 项次症 ，结合舌脉象 ，方可确诊。
年龄 18~80 岁； 近 1 个月内无抗真菌类药物 、 免疫抑制剂等相关抗感染治疗史 ； 自愿参与研究 并签署知情同意书。
1. 4 排除标准
合并严重心脑血管疾病 ；伴有其他影响口腔 唾液分泌的疾病 ；合并肺肝肾等重要器官功能不 全 ； 患有消化 、血液或免疫系统疾病 ；合并恶性 肿瘤 ； 已知对本试验药物中任何成分过敏者 ；精 神或智力障碍 ； 伴有系统性真菌病 、艾滋病等 ； 妊娠期或哺乳期妇女。
对照组给予西吡氯铵含漱液 (四川健能制药 有限公司 ， 国药准字 H20113183) 餐后含漱 ，强力 漱口 1 min ， 15 mL/次 ，3 次/d 。观察组在此基础上 联合加味益胃汤口服 ，基本方组成： 生地黄 20 g， 白茅根 20 g ， 北沙参 15 g ， 麦冬 15 g ， 玉竹 15 g， 黄精 15 g ，生龟板 10 g ，知母 10 g ，赤芍 10 g ，牡 丹皮 10 g ， 肉桂 6 g ，甘草 6 g 。随症加减 ：气虚自 汗者 ，加太子参 15 g 、黄芪 15 g；脾虚便溏者 ，加茯苓 12 g 、山药 15 g；失眠多梦 、烦躁不安者 ，加 莲子心 10 g 、五味子 10 g； 黏膜斑点延伸至咽喉 者 ， 加黄连 6 g 、升麻 10 g； 糜斑多 、黏膜充血 、 疼 痛 甚 者 ， 加 金 银 花 12 g 、 菊 花 12 g 、 蒲 公 英 12 g 。1 剂/d ，水煎 ，分早晚 2 次温服。
2 组均以 2 周为 1 个疗程 ，连续治疗 2 个疗程。 治疗过程中嘱患者忌烟酒 ，忌食油腻 、辛辣刺激 食物 ，清淡饮食。
2. 2. 1 口腔感染情况评估： 口腔疼痛 ：无灼痛感 计 0 分； 轻度或间歇性灼痛感计 1 分； 持续灼痛感 计 2 分； 需使用止痛剂方能缓解计 3 分 。黏膜红 斑 、萎缩 ：无损害计 0 分； 单个损害计 1 分； 斑片 状损害计 2 分； 弥漫性损害计 3 分。
2. 2. 2 外周血 T 淋巴细胞亚群水平检测： 采集受 检者空腹外周静脉血 3 mL ，使用美国 BD 公司生产 的 FACSCanto Ⅱ型流式细胞仪检测外周血 T 淋巴细 胞亚群 ( CD3+ 、CD4+ 、CD8+ ) 水平 ，并计算 CD4+ 与 CD8+ 比值 ( CD4+/CD8+ )。
2. 2. 3 唾液相关细胞因子检测： 收集受试者非刺 激性全唾液 ，晨起空腹 ，不漱口 ，不刷牙 ，采集 前禁食 1 h ，上午 8： 00— 10： 00 安静状态下 ，采 用注射器吸取唾液 1 mL 。将所得样本立即离心 ( 4 ℃ 、14 000 g) 20 min ，取上清液 ，-80 ℃冰箱保 存待测 。用酶联免疫法测定唾液中肿瘤坏死因子 ( TNF ) - α 、 白细胞介素 ( IL ) -8 、IL-22 水平 。试 剂盒均购自上海晶抗生物 ，操作均按说明书。
全部资料采用 SPSS 25. 0 统计软件进行数据分 析 。 符 合 正 态 分 布 的 计 量 资 料 以 均 数 ± 标 准 差 ( ±s ) 表示 ，组内 、组间比较分别采用配对 、独立 样本 t 检验； 计数资料以率表示 ， 比较采用 χ2 检 验 。P<0. 05 为差异有统计学意义。
治愈： 口腔黏膜灼痛或麻木 、黏膜红斑与萎 缩等症状体征消失 ， 真菌培养结果转阴 ； 显效： 临床症状及体征基本消失或显著好转 ， 真菌菌落 数量减少>60%；有效： 临床症状及体征有所好转， 20%<真菌菌落数量减少≤60%；无效 ：未达上述标 准 [ 5-7 ] 。 总有效率 = (治愈例数+ 显效例数+ 有效 例数) /总例数×100%。
3. 2. 1 2 组临床疗效比较： 观察组治愈 12 例 ，显 效 35 例 ，有效 9 例 ，无效 4 例 ，总有效率 93. 33%； 对照组治愈 6 例 ，显效 25 例 ，有效 13 例 ，无效 16 例 ， 总有效率 73. 33% 。观察组总有效率高于对照 组 ，差异有统计学意义 ( P<0. 05 )。
3. 2. 2 2 组治疗前后口腔感染情况评分比较： 治 疗前 ，2 组黏膜红斑 、黏膜萎缩及口腔疼痛评分比 较差异无统计学意义 ( P>0. 05 )； 治疗后 ，2 组黏 膜红斑 、黏膜萎缩及口腔疼痛评分均较治疗前降 低 ( P<0. 05 )， 且观察组均低于对照组 ( P<0. 05 )。 见表 1。
3. 2. 3 2 组治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群水平比 较 ：治疗前 ，2 组外周血 CD3+T 淋巴细胞 、CD4+T 淋 巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 比较 ，差异无统计学意义 ( P>0. 05 )； 治疗后 ， 观察组外周血 CD3+T 淋巴细 胞 、CD4+T 淋巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 均较治疗前升 高 ( P<0. 05 )， 且高于对照组 ( P<0. 05 )。 对照组 治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群各指标比较 ，差异 无统计学意义 ( P>0. 05 )。 见表 2。
3. 2. 4 2 组治疗前后唾液中 TNF- α 、IL- 8 、IL-22 水平比较 ：治疗前 ，2 组唾液中TNF- α 、IL-8 、IL-
22 水平比较差异无统计学意义 ( P>0. 05 )； 治疗 后 ，2 组唾液中TNF- α 、IL-8 、IL-22 水平均较治疗 前降低 ( P<0. 05 )， 且观察组均低于对照组 ( P<0. 05 )。 见表 2。
观察组出现口腔黏膜充血 1 例 ，喉头刺激症状 2 例 ，不良反应发生率为 5. 00%； 对照组出现口腔 黏膜充血 2 例 ， 喉头刺激症状 2 例 ，不良反应发生 率为 6. 67% 。2 组不良反应发生率比较差异无统计 学意义 ( P>0. 05 )。
白色念珠菌是一种常见的条件致病菌 ，也是 口腔常驻菌体 ，通常口腔内其他微生物可拮抗白 色念珠菌的过度黏附与增殖 ，从而避免由白色念 珠菌引发的口腔感染 。但当机体免疫功能下降 、 局部微环境改变时 ， 白色念珠菌可转变为致病菌， 从而诱发口腔白色念珠菌感染 。此外 ，长期大量 使用广谱抗生素 、糖皮质激素 、免疫抑制剂等 ， 也容易引起口腔菌群失调 ，使口腔黏膜易于被白 色念珠菌感染 。 口腔白色念珠菌感染可分为急性 (伪) 假膜型 、急性或慢性红斑 (萎缩) 型以及慢性增殖型几种类型 ，其中以急 、慢性红斑 (萎缩) 型更为多见 。 口腔白色念珠菌感染后如不积极治 疗 ，可致病情加重 ，乃至引发口腔癌 。研究证实， 白色念珠菌和口腔癌之间存在着密切的相关性 ， 长期口腔白色念珠菌感染可使口腔黏膜癌的发生 风险增加 ，其机制与白色念珠菌能破坏上皮屏障、 产生致癌物质 、诱导慢性炎症反应 、影响免疫功 能等有关 [ 8-9 ] 。 因此 ，采取安全有效的治疗措施， 积极控制病情进展 ，对于改善口腔白色念珠菌感 染患者的预后具有积极意义。
西吡氯铵含漱液是一种阳离子型表面活性剂，可附着于念珠菌表面 ，并与其细胞膜表面阴离子 相互作用 ，使细胞膜表面张力下降 ，促进细胞膜 和细胞壁分离 ，增加细胞壁通透性 ， 引起细胞内 蛋白变性 ，促进菌体细胞死亡 ，进而发挥杀菌抑 菌作用 [ 10 ] 。西吡氯铵对于口腔正常菌群不会产生 不良影响 ，也不会引起其他致病菌定植 ，对口腔 黏膜刺激小 ，安全性高 。此外 ，西吡氯铵含漱液 还可减少或预防牙菌斑形成 ，对于牙周炎 、牙龈 炎等同样具有疗效 [ 11 ] 。本研究中 ，对照组患者单 纯给予西吡氯铵含漱液治疗后黏膜红斑与萎缩 、 口腔疼痛评分均较治疗前有显著下降 ； 提示 ，西 砒氯铵含漱液对于改善口腔感染情况具有一定疗 效 。 目前临床研究多集中在西药治疗上 ，关于中 医药治疗白色念珠菌感染的报道并不多见 。 中药 在念珠菌病的治疗上具有诸多优势 ， 中药的抗菌 机理独特 ，治疗时不易产生耐药 ， 而西医抗生素 治疗则容易产生耐药性 ，且中药可长期使用 ，疗 效好 ，不良反应少 [ 12 ] 。
口腔白色念珠菌感染根据症状体征可归于中 医学“鹅口疮”“口糜”等范畴。《素问》 中记载， “膀胱移热于小肠 ， 鬲肠不便 ，上为口糜”。中医 学认为 ， 其发生主要是因饮食不节 ， 嗜食炙煿 ， 致使心脾壅热 ，脾胃失司 ，湿热蕴积 ； 或因膀胱 湿热 ， 移热于小肠 ， 致使湿浊不化 ， 湿热积聚 ， 上蒸于口 [ 13 ] 。针对红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠 菌感染多是久病后脾气虚弱 ，肺胃阴亏 ， 虚火上 灼 ，热毒上蒸于口所致 ，该型口腔白色念珠菌感 染主要以阴虚火旺证多见 。治宜清火解毒 、养阴 生津 。本研究采用的加味益胃汤是在益胃汤基础 上 化 裁 而 来 ， 益 胃 汤 出 自 清 · 吴 鞠 通 《温 病 条 辨》， 原方由沙参 、麦冬 、生地黄 、玉竹 、冰糖组 成 ，组方具有滋阴养胃之功效 [ 14 ] 。在此基础上去 冰糖 ， 加黄精 、生龟板可补气养阴 、健脾益肺 ， 增强养胃滋阴之功效 ；加知母 、 白茅根可滋阴润 燥 、清热生津 、止渴除烦 ；加赤芍 、牡丹皮活血 化瘀 、清热凉血 ； 加肉桂散寒止痛 、温经通脉 、 引火归元 。甘草调和诸药 。上述诸药合用 ， 可共 奏滋阴养胃 、益气养阴 、清热除烦之功效 ， 可使 虚火清降 、 胃阴渐复 ，则口糜自愈 。现代药理研 究 [ 15-17 ] 表明 ，生地黄 、沙参能有效增强细胞免疫 功能 ；生龟板 、麦冬 、 白茅根 、牡丹皮 、赤芍等 中药也能调节机体免疫 ； 沙参 、黄精可抑制多种 真菌癣 ； 知母 、芍药能有效抑制白色念珠菌 ； 肉桂 醛 可 通 过 调 节 树 突 状 细 胞 相 关 C 型 凝 集 素 1 ( Dectin-1 ) /Toll 样受体 ( TLRs ) /核转录因子 - κB ( NF- κB ) 信号通路 ，治疗白色念珠菌定植下葡聚 糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎 。本研究中 ，观察 组患者在西吡氯铵含漱液基础上联合加味益胃汤 治疗后总有效率达到 93. 33% ，与单用西吡氯铵含 漱液相比总有效率显著升高 。且观察组治疗后黏 膜红斑 、黏膜萎缩 、 口腔疼痛评分均较对照组降 低更显著 。提示 ，加味益胃汤联合西吡氯铵治疗 相 对 于 单 用 西 吡 氯 铵 治 疗 能 更 有 效 地 提 高 红 斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感染阴虚火旺证的临床 疗效。
机体细胞免疫功能下降是诱发口腔白色念珠 菌感染的重要原因 ， 而白色念珠菌感染后可进一 步对机体的免疫功能产生抑制作用 ，导致 T 淋巴细 胞亚群失衡 。本研究通过检测 2 组患者治疗前后外 周血 T 淋巴细胞亚群得出 ， 观察组治疗后外周血 CD3+T 淋巴细胞 、CD4+T 淋巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 均较治疗前显著升高 ， 而对照组治疗前后变化均 不明显 。提示 ，单用西吡氯铵含漱液治疗并不能 正性调节红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感染阴 虚火旺证患者的机体免疫功能 ， 而在西吡氯铵基 础上联合加味益胃汤治疗则能有效改善患者机体 细胞免疫功能 。 口腔上皮细胞作为免疫系统的第 一道屏障 ，在抵御感染的过程中起重要作用。
口腔黏膜中存在多种免疫与非免疫细胞 ， 能 识别入侵的白色念珠菌从而保护黏膜抵御感染 ， 这些细胞能通过调节保护性炎症反应从而非特异 性清除白色念珠菌 ， 或可起到直接杀灭白色念珠 菌的作用 。研究 [ 18 ] 表明 ， 当入侵的白色念珠菌被 机体识别后 ， 口腔上皮细胞会生成大量的免疫炎 症因子以及一些趋化因子 ，如 TNF-α 、IL-8 、IL-22 等 。本研究中 ， 2 组治疗后唾液中 TNF - α 、IL - 8、 IL-22 水平均较治疗前显著降低 ，且均以观察组的 下降更显著 。上述结果表明 ，单用西吡氯铵含漱 液能有效降低红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌感 染阴虚火旺证患者局部炎症反应 ， 而在西吡氯铵 含漱液基础上联合加味益胃汤能进一步下调患者 唾 液 中 炎 症 因 子 水 平 ， 促 进 口 腔 内 炎 症 反 应 的 缓解。
此外 ，药物安全性方面 ，2 组治疗过程中均有 少数患者出现了口腔黏膜充血 、喉头刺激症状 ， 但症状轻微 ，无需特殊处理 ，所有对象均无其他严重不良反应发生。
综上所述 ， 与单用西药治疗相比 ，加味益胃 汤联合西药治疗红斑 (萎缩) 型口腔白色念珠菌 感染阴虚火旺证效果更佳 ， 能更有效地调节外周 血 T 淋巴细胞亚群以改善机体细胞免疫功能 ，下调 患者唾液中 TNF-α 、IL-8 、IL-22 水平以缓解局部炎 症反应 ，且安全性高 。但本研究结论有待大量高 质量的随机对照试验进一步验证。
李晓蕾 高维诺
